はじめに

肝細胞癌の治療にはいろいろなものがあります。たとえば、肝切除、ラジオ波焼灼療法、肝動脈化学塞栓療法、動注化学療法などです。

これらの治療が行えない、あるいはこれらの治療を行っても肝細胞癌を抑えることができないようなときや遠隔転移があるときには、以前は有効な治療法がありませんでした。

しかし、2008年に売られ始めたソラフェニブという薬によって、進行した肝細胞癌の方の予後を延長することができるようになってきました。

今回、このソラフェニブ(ネクサバール)について説明します。

ソラフェニブ(ネクサバール)は経口分子標的薬

分子標的薬とは、たとえば癌細胞などの病気の細胞の表面にあるたんぱく質や遺伝子を標的として効率よく攻撃することができる薬のことをいいます。

経口薬というのは、わかりやすく言うと飲み薬のことです。

ソラフェニブ(ネクサバール)は飲み薬の分子標的薬のうちの一つです。

ソラフェニブ(ネクサバール)の作用機序

ソラフェニブは腫瘍細胞に働きかけてその増殖を抑えることで、また血管内皮細胞に働きかけて血管新生を抑えることで抗腫瘍効果を発揮します。

ソラフェニブの腫瘍細胞への作用

腫瘍細胞においては具体的には、増殖因子受容体(FLT-3、c-KIT、RET)とMAPキナーゼ経路のRafを阻害します。

ソラフェニブの血管内皮細胞への作用

血管内皮細胞においては増殖因子受容体(VEGFR、PDGFR)とMAPキナーゼ経路のRafを阻害します。

用語の説明

Rafとは、腫瘍増殖に重要な細胞内シグナル伝達物質のことです。

VEGFRはvascular endothelial growth factor receptorの略で、血管内皮細胞増殖因子受容体のことです。

PDGFRはplatelet-derived growth factor receptorの略で、血小板由来増殖因子受容体のことです。

ソラフェニブ(ネクサバール)が使える患者さん

ソラフェニブは切除不能進行肝細胞癌の標準的治療です。

具体的な投与対象はChile-Pugh Aの肝機能良好例で、TACE、肝動注化学療法など標準治療が不応である症例、脈管浸潤症例、遠隔転移症例です。

上の肝癌診療ガイドライン(2013年改訂版)をみると、肝障害度がA、Bde4個以上の多発肝細胞癌における2番目の選択肢として化学療法があります。追記によると、脈管侵襲を有する肝障害度Aの症例、肝外転移を有するChild-Pugh分類Aの症例でも化学療法が使われることがあります。

日本肝臓学会の肝細胞癌治療アルゴリズム(2010)によると、Child-Pugh分類Aで遠隔転移がある症例、Child-Pugh分類Aで脈管侵襲(Vp3、Vp4)を伴う症例、Child-Pugh分類AでTACE不能、不応例で化学療法がおこなわれます。

肝細胞癌以外にソラフェニブが使える癌

ソラフェニブが使える癌には次のようなものがあります。

  • 根治切除不能または転移性の腎細胞癌
  • 切除不能な肝細胞癌
  • 根治切除不能な甲状腺癌

ソラフェニブ(ネクサバール)を使ってはいけない患者さん

脳転移に対しては使ってはいけません。脳出血をおこすおそれがあるためです。

ソラフェニブ(ネクサバール)の効き方の特徴

ソラフェニブは殺細胞性抗癌薬と異なり、腫瘍を小さくする効果は弱いです。

ソラフェニブは腫瘍増殖を抑制することで生命予後を延長させることを目標とする薬です。ですので、SDを目指して長期投与を行うことを目指します。

SDとは

SDとは、stable diseaseの略で、腫瘍の大きさが変化しない状態のことです。

他に癌治療の奏効率に関する表現には、

CR :Complete Response、腫瘍が完全に消失した状態
PR : Partial Response、腫瘍の大きさの和が30%以上減少した状態
PD : Progressive Disease、腫瘍の大きさの和が20%以上増加かつ絶対値でも5mm以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態

などがあります。

ソラフェニブの治療効果判定の仕方

ソラフェニブの治療効果は4~6週ごとに造影CTか造影MRIを行い判定します。また、腫瘍マーカーも定期的に測ります。

ソラフェニブの用法・容量

ソラフェニブは1錠200mgです。1回2錠、すなわち、400㎎を1日2回飲みます。状態により適宜減量します。

ソラフェニブの副作用

ソラフェニブの副作用には下記のようなものがあります。

  • 手足症候群
  • 剥奪性皮膚炎
  • 中毒性表皮壊死融解症
  • 皮膚粘膜眼症候群
  • 多形紅斑
  • 発疹
  • 脱毛
  • 疲労
  • 食欲不振
  • 出血
  • 高血圧症
  • 下痢
  • 嗄声
  • 肝機能異常
  • 肝性脳症
  • 間質性肺炎
  • リパーゼ上昇
  • アミラーゼ上昇
  • GOT上昇

手足症候群

手足症候群は軽いものも含めるとほぼ全員におこります。

保湿、角質除去、刺激除去などのスキンケアをしっかりと行うことで、多くの場合、重症化を防げます。

手足症候群は重症になってしまってもソラフェニブを減量するかまたは中止するとすぐによくなります。

下痢

3~4割にみられます。下痢までいかないまでも、軟便が続くこともあります。

程度が軽い場合は、タンニン酸アルブミンという下痢止めや整腸剤などを使うと症状を軽くできます。

消化管出血

肝臓癌の方はもともと肝硬変がある方が多いです。肝硬変では食道や胃の静脈瘤、びまん性前庭部毛細血管拡張症などの出血のリスクがある合併症を伴うことが多いです。

出血がみられたらソラフェニブ(ネクサバール)を中止し、内視鏡を用いて止血します。

この場合、ソラフェニブ(ネクサバール)を再度投与するのは治療部位が上皮化していることを確認してからにします。

ソラフェニブは使うタイミングが大事

ソラフェニブは適切な時期に有効に使うことで、予後改善を目指すことができるため、投与時期を逸しないようにすることが大事です。

まとめ

ソラフェニブは以前の治療では効果がえられなかった肝細胞癌に対しても使うことができる飲み薬の分子標的治療薬です。

RafやVEGFR、PDGFRを阻害し、腫瘍細胞増殖抑制と血管新生抑制作用を示し、抗腫瘍効果を発揮します。

副作用では手足症候群が有名ですが、スキンケアで重症化を防げます。

タイミングを逃すと効果が期待できなくなるため、適切な時期に使うことが大事です。